前沿速递 | 中(zhōng)山(shān)大學(xué)项鹏/杨扬于J Hepatol 发文(wén)转移性肝癌的潜在治疗新(xīn)策略
整合素αv（ITGAV，CD51）被认為(wèi)是肿瘤进展多(duō)个阶段的关键成分(fēn)。然而，西仑吉肽（cilengitide，一种靶向表面CD51的特异性抑制剂）的临床失败表明CD51促进肿瘤进展的未知机制的重要性。
2023年8月18日，中(zhōng)山(shān)大學(xué)项鹏及杨扬共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在線(xiàn)发表题為(wèi)“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究论文(wén)，该研究发现CD51可(kě)以通过γ-分(fēn)泌酶的跨膜切割产(chǎn)生一个功能(néng)性的胞内结构域(CD51-ICD)，裂解的CD51-ICD通过促进氧化磷酸化(OXPHOS)相关基因的转录促进HCC的侵袭和转移。
该研究发现癌症相关成纤维细胞(CAF)衍生的骨膜蛋白是CD51切割的主要驱动因素。最后，该研究发现，当添加γ分(fēn)泌酶抑制剂LY3039478时，西伦吉肽為(wèi)基础的治疗在患者来源的异种移植物(wù)(PDX)和小(xiǎo)鼠异种移植物(wù)模型中(zhōng)都显示出显著的改善。综上所述，该研究揭示了CD51对HCC进展先前未被认识到的作(zuò)用(yòng)机制，揭示了西仑吉肽治疗失败的根本原因，并支持CD51靶向联合治疗在临床上的转化前景。
肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第二大原因，在世界范围内发病率不断上升。遠(yuǎn)处转移是HCC相关死亡的主要原因。肿瘤转移是一个多(duō)步骤的过程，包括上皮-间质(zhì)转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、细胞内转移和转移集落形成，这需要一个复杂的包括细胞内和细胞间信号转导的通讯网络。尽管癌症研究取得了进展，但对肿瘤转移的关键调控因子仍然知之甚少，并且缺乏针对转移的治疗靶点严重影响了HCC患者的预后。
超过80%的HCC病例具(jù)有(yǒu)纤维化或肝硬化背景，这使得人们对纤维化生态位在HCC转移中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)进行了深入研究。有(yǒu)报道称，癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)通过多(duō)种途径促进肿瘤转移，包括细胞外基质(zhì)(extracellular matrix, ECM)快速重塑、细胞因子分(fēn)泌等。值得注意的是，整合素家族通过直接与ECM组分(fēn)结合并激活细胞内信号传导来传导细胞外信号。在整合素家族成员中(zhōng)，整合素αv(CD51)因其在肿瘤转移中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)而备受关注。FAK是CD51的主要下游激酶，可(kě)预测HCC患者的生存结果。此外，几种CD51配體(tǐ)，包括骨桥蛋白(OPN)和纤连蛋白(FN)，被鉴定為(wèi)转移性HCC特征的主要蛋白质(zhì)，可(kě)作(zuò)為(wèi)肝移植后患者肿瘤复发的预测因子。
针对CD51，研究人员已经开发并试验了几种选择性拮抗剂。其中(zhōng)，西伦吉肽在临床前研究中(zhōng)表现出良好的效果，并在1/2期研究中(zhōng)证明了其安(ān)全性。出乎意料的是，西仑吉肽在胶质(zhì)母细胞瘤患者的3期临床试验中(zhōng)失败，原因是药代动力學(xué)特性差，如半衰期短。然而，尚不清楚是否存在潜在的机制挑战限制了西仑吉肽在临床环境中(zhōng)作(zuò)用(yòng)于CD51的能(néng)力。
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机理(lǐ)模式图（图源自Journal of Hepatology ）
CD51属于I型跨膜蛋白家族，该家族还包括研究最多(duō)的蛋白Notch。Notch被三重蛋白水解过程激活。值得注意的是，由γ分(fēn)泌酶介导的第三跨膜切割可(kě)以产(chǎn)生一个自由的Notch胞内结构域(NICD)，调节下游基因的表达。类似地，CD51分(fēn)别经过furin和MMP介导的前两次裂解，并产(chǎn)生膜结合的C端片段(CD51-CTF)。然而，CD51-CTF是否可(kě)以通过γ-分(fēn)泌酶进行第三次跨膜切割，以及细胞内结构域的切割是否会导致西伦吉肽的临床失败，目前尚不清楚。
该研究报告了一种新(xīn)的机制，其中(zhōng)CD51被γ-分(fēn)泌酶复合物(wù)直接切割以产(chǎn)生细胞内结构域(CD51-ICD)。该研究发现CD51-ICD通过增强氧化磷酸化(OXPHOS)来促进肿瘤进展，并且主要由CAFs分(fēn)泌的骨膜蛋白(POSTN)可(kě)以与HCC细胞上的CD51结合并促进CD51切割。该研究表明，POSTN-CD51-ICD轴不受西仑吉肽的影响，这至少部分(fēn)解释了西伦吉肽的临床失败。最后，发现西仑吉肽与选择性γ分(fēn)泌酶抑制剂LY3039478联合使用(yòng)可(kě)以显著抑制HCC的侵袭和转移。综上所述，该研究不仅支持联合治疗可(kě)以改善HCC患者的预后，还可(kě)以改善其他(tā)晚期实體(tǐ)肿瘤患者的预后。这些发现為(wèi)在临床环境中(zhōng)重新(xīn)评估西仑吉肽提供了理(lǐ)论基础，并强调了在未来针对CD51的临床试验中(zhōng)确定更精(jīng)确的患者亚群的重要性。
原文(wén)链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007
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