脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队9项研究成果在Brain＆Brain PET年会展示
6月12日-15日，由國(guó)际脑血流和代謝(xiè)學(xué)会（The International Society for Cerebral Blood Flow and Metabolism，ISCBFM）、地方组织委员会和项目委员会联合举办(bàn)的“2023年國(guó)际定量脑功能(néng)会议（Brain & Brain PET 2023）”在澳大利亚布里斯班召开。会议就各类神经科(kē)學(xué)前沿研究，尤其是大脑功能(néng)、代謝(xiè)和脑血流等领域进行交流探讨。来自中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院精(jīng)神与神经疾病研究中(zhōng)心（以下简称“脑病中(zhōng)心”）的神经血管及免疫团队在会上作(zuò)9项最新(xīn)研究成果分(fēn)享，包括7项口头报告及2项壁报展览形式展览。其中(zhōng)，脑病中(zhōng)心研究生通过深入参与实验设计、数据分(fēn)析和科(kē)研讨论，展现出了良好的创新(xīn)思维、科(kē)研能(néng)力和独立思考能(néng)力，為(wèi)团队的研究工(gōng)作(zuò)做出了重要贡献。
蔡蔚副研究员在大会上作(zuò)题為(wèi)“Multifaced Activities of Macrophage after Initiation of Phagocytosis in Cerebral Vascular Disorders”的专题报告，系统介绍了我院脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队在相关领域的研究结果。巨噬细胞通过细胞吞噬作(zuò)用(yòng)在脑血管疾病中(zhōng)发挥重要功能(néng)。一方面，吞噬激活的巨噬细胞可(kě)释放炎性因子和趋化因子，吸引和激活其他(tā)免疫细胞，形成炎症病变區(qū)域；另一方面，巨噬细胞通过吞噬和消化病理(lǐ)性物(wù)质(zhì)清除脑血管中(zhōng)的炎症和坏死细胞，起到保护神经元和脑组织的作(zuò)用(yòng)。此外，巨噬细胞还参与了血管重塑和修复过程，通过释放生長(cháng)因子和细胞外基质(zhì)分(fēn)子，促进血管内皮细胞增殖和修复，有(yǒu)助于恢复脑血管的功能(néng)。
图1：蔡蔚副研究员作(zuò)专题报告
神经内科(kē)沈施施博士后通过壁报展示了多(duō)发性硬化的相关研究成果。多(duō)发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是由免疫系统错误地攻击并损害神经元的髓鞘继而导致炎症和脱髓鞘的一种自身免疫性中(zhōng)枢神经系统疾病。近期研究表明巨噬细胞在MS中(zhōng)获得激活并参与炎性反应。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，巨噬细胞胞外网捕（Macrophage Extracellular Traps，METs）通过破坏血脑屏障并加速炎性脱髓鞘的过程，在起病过程中(zhōng)承担重要作(zuò)用(yòng)。研究表明，METs释放会破坏血脑屏障完整性，导致免疫细胞和炎性介质(zhì)进入中(zhōng)枢神经系统，加剧炎症反应和脱髓鞘病变。METs还能(néng)直接对神经元及其髓鞘产(chǎn)生毒性作(zuò)用(yòng)，加速髓鞘脱失与神经损伤。
图2：沈施施博士后进行壁报展示
神经内科(kē)苏晓桃博士作(zuò)题為(wèi)《Bone Marrow-darived Mesonchymal Stem Cell Ameliorates Post-stroke Enterobacterial Translocation through Liver-Gut Axis》的分(fēn)享。肠道菌群移位是导致急性缺血性卒中(zhōng)患者致死性感染的主要诱因。相当多(duō)的证据表明，间充质(zhì)干细胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）有(yǒu)效地改善中(zhōng)风预后。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队报道，中(zhōng)风后脑缺血造成机體(tǐ)糖皮质(zhì)激素水平反应性升高，从而引起杯状细胞粘蛋白的生产(chǎn)减少，进而肠道黏液层变薄，机體(tǐ)发生显著的肠道菌群易位。骨髓间充质(zhì)干细胞（BM-MSC）的移植恢复了粘蛋白分(fēn)泌能(néng)力并维持了黏液层厚度，进而保持了肠道菌群的平衡，防止了细菌入侵。机制层面，转移的BM-MSCs定位于肝脏中(zhōng)，并增强肝细胞的PPARγ信号通路，使得HSD11B2和SRD5A1的表达增加，而HSD11B1的水平下调；这些改变促进了糖皮质(zhì)激素的分(fēn)解代謝(xiè)，进而恢复粘蛋白生成。团队研究结果表明，MSC转移改善卒中(zhōng)后肠道屏障完整性的破坏，并通过增强肝脏对糖皮质(zhì)激素的代謝(xiè)而抑制肠道细菌易位。
图3：苏晓桃博士进行大会发言
神经内科(kē)黄惠蓬博士作(zuò)题為(wèi)《Anxiety Exacerbates Damage of Neurovascular Unit in Cerebral Amyloid Angiopathy through Induction of Neutrophil Extracellular Traps》的专题分(fēn)享。中(zhōng)性粒细胞网捕死亡（NETosis）是一种强有(yǒu)力的杀伤手段，研究表明，淀粉样蛋白能(néng)够引起中(zhōng)性粒细胞发生网捕死亡。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，脑血管淀粉样病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）小(xiǎo)鼠模型脑中(zhōng)中(zhōng)性粒细胞浸润增加，并以NETosis的形式参与脑血管淀粉样变的进展；抑制中(zhōng)性粒细胞向脑部趋化或者抑制其网捕死亡的发生能(néng)够暂缓淀粉样蛋白的沉积并减少血管紧密连接蛋白丢失和髓鞘损失，最终改善疾病动物(wù)模型。
图4：黄惠蓬博士进行大会发言
神经内科(kē)胡梦颜博士作(zuò)题為(wèi)《Senile Perivascular Macrophage Promotes Microglial Senescence through Large Extracellular Vesicles in CAA》的专题分(fēn)享。血管周围巨噬细胞（Perivascular Macrophages, PVM）首先遭遇沉积蛋白Aβ1-40（Aβ40），然而PVM受Aβ40刺激后传递给小(xiǎo)胶质(zhì)细胞的信息尚不明确。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，PVM遇到Aβ40会产(chǎn)生复制性衰老并释放CD5L负载的胞外小(xiǎo)體(tǐ)，其通过激活CD16-ARF信号传导进而促进小(xiǎo)胶质(zhì)细胞衰老。衰老的小(xiǎo)胶质(zhì)细胞清除功能(néng)受损，将加速CAA的发病和进展。阻断CD5L和CD16之间的相互作(zuò)用(yòng)是对抗CAA中(zhōng)小(xiǎo)胶质(zhì)细胞衰老的一种潜在且充满前景的治疗策略。
图5：胡梦颜博士发言
神经内科(kē)李春仪博士作(zuò)题為(wèi)《NOTCH3 Mutation Causes Glymphatic Dysfunction and Brain Presenility in CADASIL》的专题分(fēn)享。CADASIL是由NOTCH3突变引起的最常见的单基因遗传性脑小(xiǎo)血管病，既往已有(yǒu)报道CADASIL患者脑部有(yǒu)血管周围间隙增大和脑萎缩改变，但具(jù)體(tǐ)机制不明。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，CADASIL大脑星形胶质(zhì)细胞中(zhōng)AQP4的表达减少，导致CADASIL小(xiǎo)鼠脑类淋巴系统的流入和流出功能(néng)障碍；进一步发现，AQP4的下调是由于NOTCH3突变导致RUNX1-cMYB信号通路下调，而该通路参与调节AQP4的转录。通过基于AAV的基因治疗增强星形胶质(zhì)细胞中(zhōng)AQP4的表达，可(kě)以恢复CADASIL小(xiǎo)鼠的脑类淋巴系统功能(néng)并缓解脑早衰。
图6：李春仪博士发言
神经内科(kē)助理(lǐ)研究员王施思作(zuò)题為(wèi)《Agomelatine Promotes Differentiation of Oligodendrocyte Precursor Cells and Preserves White Matter Integrity after Cerebral Ischemic Stroke》的专题分(fēn)享。急性缺血性脑卒中(zhōng)（Acute Ischemic Stroke, AIS）是由于脑部供血中(zhōng)断引发的神经细胞死亡，其亦会损害白质(zhì)，进而影响神经元间正常通信。少突胶质(zhì)前體(tǐ)细胞在急性脑梗死后可(kě)分(fēn)化為(wèi)少突胶质(zhì)细胞继而促进神经损伤的修复与再生。阿戈美拉汀（Agomelatine）是一种用(yòng)于治疗抑郁症和其他(tā)心理(lǐ)健康问题的药物(wù)，其在白质(zhì)损伤中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)尚未报道。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队研究表明，Agomelatine在脑缺血性中(zhōng)风后有(yǒu)促进少突胶质(zhì)前體(tǐ)细胞分(fēn)化和保护白质(zhì)完整性的作(zuò)用(yòng)。
图7：王施思助理(lǐ)研究员发言
神经内科(kē)刘宇欣硕士在大会上发言表示，近些年来，AIS的血管内介入治疗取得很(hěn)大进展，目前學(xué)界和临床界倾向于打破治疗时间窗的6h黄金界限，逐步计划将时间窗后推。為(wèi)配合好这一新(xīn)理(lǐ)念，使用(yòng)有(yǒu)效药物(wù)可(kě)保护缺血半暗带内各种细胞成分(fēn)，改善血管再通治疗的疗效。研究表明，褪黑素可(kě)以保护脑血管内皮细胞（BVECs）免受缺血-再灌注损伤。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，褪黑素通过减轻内质(zhì)网应激和清除顽固性应激颗粒对缺血-延迟再灌注后的BVECs发挥双时相保护作(zuò)用(yòng)。前期的研究成果支持褪黑素是一种可(kě)行的治疗方法，可(kě)以辅助延長(cháng)AIS取栓治疗的时间窗。
图8：刘宇欣硕士进行大会发言
神经内科(kē)康新(xīn)梅博士后以壁报形式展示了急性缺血性脑卒中(zhōng)的相关研究成果。急性缺血性脑卒中(zhōng)是一种常见的神经血管疾病，其主要特征為(wèi)脑部缺血导致的神经元损伤。脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队发现，胸腺肽α1（Thymosin alpha 1，Tα1）可(kě)以通过上调觉醒素受體(tǐ)1（Hypocretin Receptor 1，HCRTR1）来改善急性缺血性脑卒中(zhōng)的预后，促进神经元存活。这為(wèi)开发Tα1作(zuò)為(wèi)治疗急性缺血性脑卒中(zhōng)的潜在药物(wù)提供了科(kē)學(xué)依据，并為(wèi)进一步研究脑卒中(zhōng)发病机制和治疗提供了新(xīn)的方向。
图9：康新(xīn)梅博士后进行壁报展示
我院脑病中(zhōng)心常務(wù)副主任陆正齐教授表示，神经血管免疫团队所展示的新(xīn)技(jì )术和新(xīn)发现，其研究重点是探索巨噬细胞在脑血管疾病中(zhōng)的作(zuò)用(yòng)。研究团队通过蛋白质(zhì)组學(xué)与分(fēn)子模拟技(jì )术揭示了巨噬细胞与脑淀粉样血管病之间的重要相互作(zuò)用(yòng)机制，為(wèi)开发脑淀粉样血管病治疗方案提供了创新(xīn)且有(yǒu)可(kě)行性的思路；通过多(duō)种实验手段表明阿戈美拉汀是临床实践中(zhōng)有(yǒu)待发掘的治疗方法，可(kě)在卒中(zhōng)后促进神经功能(néng)恢复。这些研究成果突破性地為(wèi)神经血管免疫领域的深入研究和临床转化提供了新(xīn)的思路和策略。团队的相关工(gōng)作(zuò)為(wèi)探索脑血管疾病的发病机制和治疗方法提供了宝贵的贡献。
我院脑病中(zhōng)心办(bàn)公(gōng)室主任邱伟表示，中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院脑病中(zhōng)心神经血管免疫团队在2023年的Brain & Brain PET会议上展示了丰硕的研究成果，包括7项口头发言和2项壁报交流。这些研究成果覆盖了神经血管免疫领域的基础研究和临床转化研究。其中(zhōng)，通过多(duō)维度筛选发现巨噬细胞胞外网捕并加速炎性脱髓鞘的机制，探索巨噬细胞在MS发病中(zhōng)的重要作(zuò)用(yòng)；通过搭建干细胞治疗与多(duō)组學(xué)分(fēn)析平台，发挥多(duō)學(xué)科(kē)团队协助力量，系统钻研神经血管免疫疾病及其相关并发症，创见性研究干细胞治疗急性脑梗死中(zhōng)菌群转位的分(fēn)子机制；基于AAV的基因治疗增强星形胶质(zhì)细胞中(zhōng)AQP4的表达，恢复CADASIL小(xiǎo)鼠的脑类淋巴系统功能(néng)并缓解脑早衰。这些创新(xīn)研究為(wèi)神经血管免疫患者的综合治疗和精(jīng)准管理(lǐ)模式提供了理(lǐ)论支撑。同时，团队重视研究生培养，通过為(wèi)他(tā)们提供发展的舞台和机遇，促使研究生在神经血管免疫领域的研究中(zhōng)获得成長(cháng)和成功。
