科(kē)研动态 | 郭云蔚教授团队发现代謝(xiè)重编程在肝癌过程中(zhōng)的关键作(zuò)用(yòng)

稿件来源：中(zhōng)山(shān)三院消化内科(kē) 发布日期：2023-06-26

       研究肝癌细胞的代謝(xiè)重编程，对于阐明肝癌细胞的代謝(xiè)调控机制并探索对应靶点治疗具(jù)有(yǒu)重要意义。近日，中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院郭云蔚教授团队等在Cancer Research（中(zhōng)科(kē)院一區(qū)，IF=13.312）上发表题為(wèi)“PTTG1 reprograms asparagine metabolism to promote hepatocellular carcinoma progression”的研究论著，发现在肝脏癌变及进展过程中(zhōng)，垂體(tǐ)肿瘤转化基因1（Pituitary tumor transforming gene 1, PTTG1）通过上调天冬酰胺合成酶（Asparagine synthase, ASNS）介导的天冬酰胺代謝(xiè)，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展。

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图1  文(wén)章信息

 

       肝癌组织重新(xīn)调整其代謝(xiè)过程，满足并维持肝癌细胞增殖的能(néng)量和代謝(xiè)需求。ASNS催化天冬氨酸转化為(wèi)天冬酰胺，满足肿瘤细胞对天冬酰胺的需求。PTTG1是一种垂體(tǐ)衍生的转化基因，被认為(wèi)对维持正常细胞周期调控有(yǒu)着重要作(zuò)用(yòng)，在肿瘤中(zhōng)的研究证实是一种参与增殖和代謝(xiè)的原癌基因。团队前期研究通过转录组學(xué)筛选出PTTG1是肝癌组织中(zhōng)上调最明显的基因之一，但具(jù)體(tǐ)的作(zuò)用(yòng)及机制尚不明确。因此，探究PTTG1在肝癌发生发展过程中(zhōng)的具(jù)體(tǐ)作(zuò)用(yòng)及调控机制，对探索肝癌治疗的新(xīn)靶点至关重要。

       郭云蔚教授团队通过研究发现，PTTG1的高表达是肝细胞癌包括乙肝相关性肝细胞癌发生发展中(zhōng)重要的促进因素之一。HBx通过与PTTG1结合促进PTTG1的表达以及入核，并通过PTTG1发挥致癌作(zuò)用(yòng)。PTTG1通过与ASNS启动子區(qū)域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代謝(xiè)，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展。

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图2  PTTG1在肝细胞癌中(zhōng)表达升高

 

       团队通过TCGA数据库发现PTTG1在肝细胞癌包括乙肝相关性肝癌中(zhōng)表达明显升高，并进一步在人肝癌组织样本及组织芯片中(zhōng)发现PTTG1蛋白表达升高（图2）。因此，团队构建了PTTG1-/-小(xiǎo)鼠，在DEN诱导的小(xiǎo)鼠肝癌模型中(zhōng)，PTTG1-/-小(xiǎo)鼠肝癌的发生发展受到了显著的抑制。由于乙肝病毒感染仍是我國(guó)肝癌患者最主要的病因之一，而HBx在HBV致癌过程中(zhōng)发挥了重要的作(zuò)用(yòng)。因此，团队进一步通过HBx转基因小(xiǎo)鼠与PTTG1-/-小(xiǎo)鼠交配构建了过表达HBx和PTTG1敲除的小(xiǎo)鼠。无论是在HBx诱导的小(xiǎo)鼠自发性肝癌模型，还是低剂量DEN诱导的小(xiǎo)鼠肝癌模型中(zhōng)，PTTG1-/-小(xiǎo)鼠肝癌的发生发展均受到了显著抑制。

       在體(tǐ)内及體(tǐ)外实验中(zhōng)，通过Co-IP、分(fēn)子对接、非靶向代謝(xiè)组學(xué)、双荧光素酶报告基因、染色质(zhì)免疫沉淀等实验深入探讨机制发现，HBx与PTTG1结合促进PTTG1的表达及核定位。PTTG1通过与ASNS启动子區(qū)域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代謝(xiè)，激活mTOR通路，从而促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展（图3）。

       这一研究成果阐明了肝细胞癌癌变过程中(zhōng)，代謝(xiè)重编程的新(xīn)机制，揭示了PTTG1通过ASNS介导的天冬酰胺代謝(xiè)激活mTOR通路促进肝细胞癌的发生发展，為(wèi)肝细胞癌的防治提供了新(xīn)的理(lǐ)论基础及潜在的治疗靶点。

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图3  机制示意图 PTTG1通过与ASNS启动子區(qū)域结合上调ASNS的表达，并进一步上调天冬酰胺代謝(xiè)，激活mTOR通路，促进肝癌细胞增殖及肝癌的进展

 

       郭云蔚教授的博士生周琦為(wèi)论文(wén)的第一作(zuò)者，郭云蔚教授為(wèi)通讯作(zuò)者，中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院為(wèi)论著的第一作(zuò)者单位及通讯作(zuò)者单位。该研究获國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金面上项目（82170604, H0308）、广州市科(kē)技(jì )计划项目（201803010018）支持。

       论文(wén)链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-3561/726351/