科(kē)研动态 | Hepatology | 吴斌教授团队在肝纤维化中(zhōng)发现肝细胞调控肝星状细胞活性的关键机制

 2022年7月18日，Hepatology（中(zhōng)科(kē)院一區(qū)Top，IF= 17.298）在線(xiàn)发表了中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院吴斌教授团队题為(wèi)“Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis”的長(cháng)篇研究论著，揭示了肝细胞外泌體(tǐ)来源的MASP1活化肝星状细胞以促进肝纤维化的关键机制，该研究得到编辑高度评价并被选為(wèi)封面论文(wén)。

（图源自Hepatology）

 肝脏中(zhōng)细胞间的通讯网络在肝纤维化中(zhōng)发挥着重要作(zuò)用(yòng)，肝细胞（Hepatocyte）作(zuò)為(wèi)肝脏最主要的实质(zhì)细胞，是连接多(duō)种细胞间相互作(zuò)用(yòng)的桥梁，然而关于肝细胞调节肝星状细胞（HSCs）活性的机制尚不明确。肝纤维化是一种十分(fēn)复杂的慢性肝脏疾病，伴随着异常的肝脏微环境变化，表现為(wèi)大量炎症介质(zhì)积累，肝细胞损伤、修复、再生，以及肝星状细胞大量持续激活，而肝细胞在损伤及修复过程中(zhōng)对星状细胞活性的影响关系到疾病的控制及干预的靶点，因此，阐明肝纤维化中(zhōng)肝细胞对星状细胞活性的调控机制尤其重要。

该研究发现肝纤维化过程中(zhōng)伴随着肝肝脏的炎症反应诱导肝细胞β-arrestin1（ARRB1）的高表达，这种升高的ARRB1通过调节肝细胞自噬溶酶體(tǐ)/多(duō)囊泡體(tǐ)(MVB)途径和Rab27A信号，促进了肝细胞外泌體(tǐ)的释放，通过蛋白组學(xué)研究发现甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶1（MASP1）富含在肝细胞来源的细胞外囊泡中(zhōng)。这些携带MASP1蛋白的小(xiǎo)囊泡随后被肝星状细胞吞噬，并通过p38 MAPK/ATF2信号通路激活了静息状态的肝星状细胞，从而向肌成纤维细胞表型转化，继而合成大量的细胞外基质(zhì)，最终导致肝纤维化的发生与发展。

 吴斌教授团队首先在肝纤维化病人的肝组织样本中(zhōng)，发现了肝细胞ARRB1在肝纤维化中(zhōng)表达升高，同时伴随着自噬降解受阻。為(wèi)了证实这一发现，该团队进一步构建了ARRB1基因敲除鼠的多(duō)种肝纤维化模型，证实了ARRB1通过破坏肝细胞自噬降解途径介导肝纤维化。為(wèi)了深入研究肝细胞调控肝星状活化的机制，通过转录组學(xué)分(fēn)析发现肝细胞来源的细胞外囊泡在肝纤维化中(zhōng)发挥重要作(zuò)用(yòng)，并发现ARRB1通过泛素化降解溶酶體(tǐ)膜蛋白LAMP1，损害了溶酶體(tǐ)功能(néng)，破坏了MVB在肝细胞内的溶酶體(tǐ)降解途径和自噬溶酶體(tǐ)降解途径。另一方面，肝细胞ARRB1通过上调Rab27A，进一步促进了MVB与细胞膜的融合，从而增加细胞外囊泡的释放。进一步，通过蛋白组學(xué)分(fēn)析明确了在肝细胞来源的细胞外囊泡中(zhōng)富含MASP1。MASP1在肝细胞内受ARRB1调控并通过细胞外囊泡运送到细胞外间隙，随后被肝星状细胞吞噬并通过p38 MAPK/ATF2信号通路激活肝星状细胞，从而促进肝纤维化的发生与发展。

（图源自Hepatology）

该团队进一步在肝纤维化患者血清样本中(zhōng)发现MASP1表达显著升高，比健康对照人群高出19倍，进一步利用(yòng)人源化的MASP1刺激肝星状细胞，结果显示肝星状细胞被显著激活，细胞外基质(zhì)明显增加。该研究表明MASP1可(kě)作(zuò)為(wèi)肝纤维化临床诊断及疗效评估的重要血清标志(zhì)物(wù)，同时也可(kě)作(zuò)為(wèi)肝纤维化防治的重要药物(wù)新(xīn)靶点。

封面文(wén)章（图源自Hepatology）

 吴斌教授的博士生刘先治為(wèi)第一作(zuò)者，吴斌教授為(wèi)通讯作(zuò)者，中(zhōng)山(shān)大學(xué)附属第三医(yī)院為(wèi)论著的第一作(zuò)者单位及通讯作(zuò)者单位。该研究获得國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金面上项目（82070574）、广东省自然科(kē)學(xué)基金团队项目（2018B030312009）的支持。

论文(wén)：Liu X, Tan S, Liu H, Jiang J, Wang X, Li L, Wu B. Hepatocyte-derived MASP1-enriched small extracellular vesicles activate hepatic stellate cells to promote liver fibrosis. Hepatology. 2022 Jul 18. doi: 10.1002/hep.32662. Online ahead of print. PMID: 35849032

论文(wén)链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32662

撰稿： 刘先治

初审：廖美文(wén)

审核：杨逸冬

审定发布：陶金