钱孝贤教授团队联合多(duō)伦多(duō)大學(xué)金天如教授团队在GLP-1受體(tǐ)激动剂调节脂代謝(xiè)改善非酒精(jīng)性脂肪性肝病的机制研究方面取得重要新(xīn)突破
2021年4月13日，我院钱孝贤教授团队在《Hepatology》杂志(zhì)在線(xiàn)发表了题為(wèi)“Hepatic fibroblast growth factor 21 is involved in mediating functions of liraglutide in mice with dietary challenge”的研究论文(wén)。我院心血管内科(kē)刘定辉博士、中(zhōng)山(shān)大學(xué)公(gōng)卫學(xué)院庞娟博士為(wèi)该论文(wén)的共同第一作(zuò)者，钱孝贤教授、多(duō)伦多(duō)大學(xué)金天如教授為(wèi)共同通讯作(zuò)者。该研究通过全新(xīn)的肝源學(xué)说来解读胰高血糖素样肽1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體(tǐ)激动剂利拉鲁肽通过主要经肝表达及分(fēn)泌的“饥饿激素”成纤维细胞生長(cháng)因子21（FGF21）来调节脂代謝(xiè)，治疗非酒精(jīng)性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的作(zuò)用(yòng)。
NAFLD已取代乙型肝炎成為(wèi)我國(guó)第一大慢性肝病，其作(zuò)為(wèi)一个“隐形的杀手”，不仅可(kě)以导致肝脏自身病变的进一步进展甚至死亡，还与代謝(xiè)综合征以及2型糖尿病互為(wèi)因果，共同促进动脉硬化性心脑肾血管疾病的发病。迄今為(wèi)止，國(guó)内外均缺少有(yǒu)效治疗非酒精(jīng)性脂肪性肝病的药物(wù)，既往针对NAFLD的新(xīn)药物(wù)研发主要聚焦非酒精(jīng)性脂肪性肝炎（NASH），治疗终点强调NASH程度好转，肝纤维化程度减轻。鉴于NAFLD是与肥胖、糖尿病、代謝(xiè)功能(néng)障碍相关的慢性进行性肝损害，针对肥胖和胰岛素抵抗的药物(wù)才有(yǒu)可(kě)能(néng)从源头上有(yǒu)效治疗NAFLD及其并存的糖尿病。
金天如教授团队一直致力于GLP-1以及基于GLP-1的糖尿病药物(wù)的研究。近年来，与钱孝贤教授团队合作(zuò)，发现临床上广泛应用(yòng)的GLP-1受體(tǐ)激动剂利拉鲁肽可(kě)以减重、改善脂代謝(xiè)和NAFLD，但其作(zuò)用(yòng)机制尚不清楚。由于目前公(gōng)认GLP-1受體(tǐ)在肝脏几乎不表达，利拉鲁肽对肝脏脂代謝(xiè)的改善作(zuò)用(yòng)可(kě)能(néng)不是直接的，而是依赖多(duō)脏器的交互作(zuò)用(yòng)。本研究通过RNA-seq转录组分(fēn)析技(jì )术发现，利拉鲁肽干预能(néng)显著上调肝脏激素FGF21的表达，增加小(xiǎo)鼠血清中(zhōng)FGF21的水平。FGF21是一种主要由肝脏产(chǎn)生的代謝(xiè)激素，可(kě)靶向多(duō)个代謝(xiè)器官。在过去的几年中(zhōng)，数项临床试验利用(yòng)三种FGF21类似物(wù)进行了研究，证明了FGF21类似物(wù)在改善肥胖相关代謝(xiè)紊乱方面的治疗潜力。
為(wèi)了证明利拉鲁肽改善NAFLD的作(zuò)用(yòng)依赖于其他(tā)组织的GLP-1受體(tǐ)和肝脏激素FGF21，该研究分(fēn)别利用(yòng)C57BL/6J 野生小(xiǎo)鼠、GLP-1受體(tǐ)敲除小(xiǎo)鼠、肝脏特异性的FGF21敲除小(xiǎo)鼠，并分(fēn)离培养C57BL/6J 野生小(xiǎo)鼠、GLP-1受體(tǐ)敲除小(xiǎo)鼠的原代肝细胞，通过各种耐量试验和分(fēn)子生物(wù)學(xué)检测技(jì )术进行了研究。该研究拓展了对于 GLP-1 以及 GLP-1 受體(tǐ)激动剂作(zuò)用(yòng)机制的认识，有(yǒu)利于基于 GLP-1 的相关药物(wù)的发展以及改进其在临床中(zhōng)的使用(yòng)（如NAFLD），同时对 FGF21 与餐后释放的肠促胰素（例如 GLP-1）之间的相互作(zuò)用(yòng)有(yǒu)了新(xīn)的认识，丰富了大家对于这两种代謝(xiè)激素以及代謝(xiè)稳态的见解。
论文(wén)链接：DOI: 10.1002/hep.31856
